10月, 2021 | 日本医科大学大学院医学研究科生体機能制御学分野

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10月, 2021 | 日本医科大学大学院医学研究科生体機能制御学分野

2021年10月25日

<研究内容>

1. 環境ストレスによるエピゲノム記憶/遺伝の分子メカニズムの解析

あ我々の体を構成する細胞は、同一のDNA配列を有しているにもかかわらず、様々な種類の細胞・組織が形成されます。こうした細胞ごとの特徴的な遺伝子発現の制御には、DNA配列に依らない要素、つまり、DNAやヒストンのメチル化・アセチル化などのエピゲノム(後天的なゲノム情報)が関係しています。DNA配列変化と異なり、エピゲノムの化学修飾状態は体内外の環境変化に応じて迅速に変化し、各遺伝子の活性を制御しています。また、環境ストレスによって生じたエピゲノム変化の一部は、元に戻らず一定の期間、維持されることが分かってきました(PMID: 26322480)。こうしたエピゲノム状態の変化や維持がどのように制御され、疾患発症と関係しているのか、解析しています。

あ最近の研究から、親の受けたストレスが遺伝し、子供の疾患発症に関係することが疫学調査や動物モデルの解析から明らかになってきました。例えば、父親マウスを低タンパク食で飼育すると、子供マウスの脂質代謝が変化することが示されています(PMID: 21183072)。こうしたDNA配列変化に依らない遺伝現象は、母親の胎内環境や父親の精子状態がストレスによって変化し、それらが子供に影響するのではないか、と考えられています。我々は、低タンパク食で飼育したマウスから回収した精子のエピゲノム状態を詳細に解析した結果、ヒストンの一部のメチル化が変化すること、この変化が子供の遺伝子発現に関係していることを発見しました(PMID: 32197065)。栄養/免疫/精神的ストレスが精子細胞のエピゲノム状態に対して、どのように影響し、子供の疾患発症に影響するのか、解析を進めています。

父親の食事が子供の代謝に影響するメカニズムを解明 (理研プレスリリース)

https://www.riken.jp/press/2020/20200320_1/

父親の宇宙空間の滞在経験が子の遺伝子発現に影響する (理研プレスリリース)

https://www.riken.jp/press/2021/20210706_3/index.html

2. ゲノム変異に起因する疾患発症機序の解析

あ細胞を構成するタンパク質は、核内のDNAにコードされている遺伝子情報を元に合成されます。DNA配列に変異が生じると、正しい状態のタンパク質が合成できなくなってしまい、先天性の疾患やガンの原因になります。最新のCRISPR/Cas9技術によるゲノム編集技術を利用して、疾患ゲノムバリアントをマウスや培養細胞に導入することで、各病態を再現したモデル系を構築し、疾患の発症機序や治療法の研究を進めています。

3. 多因子疾患の発症機序の解析

あ「氏か育ちか」という言葉に代表されるように、各個人の個性は”生まれながらに有している遺伝情報(遺伝要因)”と”生まれ育った環境(環境要因)”の両者によって決まります。また、疾患の発症についても、これらの要因が深く関係していることが知られています。遺伝要因と環境要因の複合的な影響によって発症する疾患は「多因子疾患」と呼ばれており、ガンや生活習慣病もこれに含まれます。我々は、上記のようなゲノム・エピゲノムの解析手法を組み合わせることで、多因子疾患の分子的発症機序の解明に取り組んでいます。

<発表論文>

Yoshida, K., Fujita, S. I., Isotani, A., Kudo, T., Takahashi, S., Ikawa, M., Shiba, D., Shirakawa, M., Muratani, M., & Ishii, S. (2021). Intergenerational effect of short-term spaceflight in mice. iScience, 24(7).
Yoshida, K., Maekawa, T., Ly, N. H., Fujita, S. I., Muratani, M., Ando, M., Katou, Y., Araki, H., Miura, F., Shirahige, K., Okada, M., Ito, T., Chatton, B., & Ishii, S. (2020). ATF7-Dependent Epigenetic Changes Are Required for the Intergenerational Effect of a Paternal Low-Protein Diet. Molecular cell, 78(3), 445–458.e6.
Yoshida, K., Muratani, M., Araki, H., Miura, F., Suzuki, T., Dohmae, N., Katou, Y., Shirahige, K., Ito, T., & Ishii, S. (2018). Mapping of histone-binding sites in histone replacement-completed spermatozoa. Nature communications, 9(1), 3885.
Yoshida, K., Maekawa, T., Zhu, Y., Renard-Guillet, C., Chatton, B., Inoue, K., Uchiyama, T., Ishibashi, K., Yamada, T., Ohno, N., Shirahige, K., Okada-Hatakeyama, M., & Ishii, S. (2015). The transcription factor ATF7 mediates lipopolysaccharide-induced epigenetic changes in macrophages involved in innate immunological memory. Nature immunology, 16(10), 1034–1043.
Wendt, K. S.*, Yoshida, K.*, Itoh, T.*, Bando, M., Koch, B., Schirghuber, E., Tsutsumi, S., Nagae, G., Ishihara, K., Mishiro, T., Yahata, K., Imamoto, F., Aburatani, H., Nakao, M., Imamoto, N., Maeshima, K., Shirahige, K., & Peters, J. M. (2008). Cohesin mediates transcriptional insulation by CCCTC-binding factor. Nature, 451(7180), 796–801. [co-1st]